Deutsches Zentrum zur Entwicklung und Prüfung innovativer Techniken in der Medizin e.V.

1.     Einleitung
2.     Hintergrund
        2.1   Netze in der Therapie der weiblichen Harninkontinenz und des Genitalprolaps
        2.2   Netze in der Hernienchirurgie
3.     was ist neu?
        3.1    Individuelles Diagnoseverfahren
        3.2    Individuelles Therapieverfahren
        3.3    Patientenselektion
4.     Vorarbeiten
        4.1    Messung interindividueller Unterschiede im zellbiologischen Verhalten von Zellen und Geweben
        4.2    Vergleich von Primärkultur und Gewebekultur
        4.3    Einfluss  der autologen Beschichtung alloplastischer Materialien auf die Gewebeadhärenz
        4.4    Vergleich von heterologer und autologer Plasmabeschichtung
        4.5    Vergleich der Plasmabeschichtung durch Direktauftragung vs Antrocknung
5.     Tierexperimentelle Untersuchungen
         5.1   Hypothese
         5.2.  Versuchsanordnung
         5.3   Verwandte Netze
         5.4   Anästhesie der Tiere
         5.5   Operativer Eingriff und Nachsorge
         5.6   Explantation
         5.7   Fallzahlkalkulation
         5.8   Zielgröße/Messparameter
         5.9   Auslandsbezug
         5.10 Genehmigung durch die Ethikkommission
         5.11 Ergebnisse
6.      Zusammenfassung
7.      Ausblick
8.      juristischer Hintergrund
9.      Literatur
10.    AbbildungenDie nachstehenden Materialien führen (un)beschichtet zu keiner Zelladhäsion:

1. Einleitung
Am 20.10.2008 veröffentlicht die US amerikanische Gesundheitsbehörde vor dem Hintergrund von mehr als 1000 gemeldeten schweren Nebenwirkungen eine Warnung im Umgang mit Fremdmaterialien in der Hernien-, Kontinenz- und Prolapschirurgie. Aktuell ist bereits eine der zivilrechtlichen Klage dienende Internetseite eingerichtet worden (www.uslaw.com/library/Health_Law/FDA_Incontinence_Surgery_Linked_Com). Trotz dieser Entwicklungen gibt es in Deutschland vergleichsweise wenig Reaktionen auf die Warnmeldung. Vor dem Hintergrund der nunmehr berichteten schweren Komplikationen und fehlender ausreichend umfangreicher Langzeitergebnisse müssen Indikationsstellung und Aufklärung in der Verwendung von Implantaten grundsätzlich überdacht werden.
Neben einer ausführlichen Beratung und Aufklärung wird ein spezielles operatives Training im Umgang mit Fremdmaterialien sowie ein Risiko- bzw. Nebenwirkungsmanagement (www.fda.gov/cdrh/safety/102008-surgicalmesh.html) empfohlen. Darüber hinaus stelle ich ein Verfahren vor, das die individuelle Verträglichkeit solcher Implantate durch Beschichtung körpereigenen Materials verbessern soll.


2. Hintergrund
2.1 Netze in der Therapie der weiblichen Harninkontinenz und des Genitalprolaps
Die weibliche Harninkontinenz ist mit mehr als weltweit 200 Millionen Betroffenen von großer Bedeutung. In Deutschland leidet jede 5. Frau im Alter von 25-75 Jahren an einer Harninkontinenz (22. Kongress der Deutschen Kontinenz Gesellschaft, Mainz, 2010). Die Prävalenz der weiblichen Harninkontinenz in Deutschland beträgt 28% und ist damit vergleichbar hoch zu allen anderen Europäischen Staaten (Hunskaar et al.Neurourol Urodyn 21:167 (Suppl),2002).
Der finanzielle Aufwand im Rahmen der Therapie dieser Erkrankung ist mit mehr als 16 Milliarden Dollar allein für den amerikanischen Gesundheitssektor immens (Norton und Brubaker 2006). Eine misslungene Behandlung hat schwere Auswirkungen auf die Psyche der Patientin. Das Risiko einer Depression ist signifikant erhöht (OR 1.93,Stoffel 2009).
Zwei Drittel der Patientinnen mit Harninkontinenz haben einen entsprechenden Leidensdruck. Aufgrund von Scham und mangelnder Aufklärung werden bislang jedoch nur 20% der inkontinenten Frauen auch behandelt. bevorzugtes kontinenz wiederherstellendes operatives Verfahres erfolgt durch das Einbringen von Netzen. So werden 2.6 Millionen Frauen allein in Deutschland behandelt. Hinzu kommt das Wachstumspotential und der Marktwert bei einem Vielfachen bislang nicht therapierter Frauen (Fischer Physiologie/Pathophysiologie der Blasenfunktion in Praktische Urogynäkologie 21-31,2003, Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Inkontinenzhilfe).
Neben der Harninkontinenz haben Senkungen des Beckenbodens und der Genitalprolaps einen großen Stellenwert. So beträgt das Lebenszeitrisiko einer Frau für eine spätere Senkungsoperation 11% (Olsen et al., Obstet Gynecol 89:501-506,1997).
Die Senkungsoperation ist mit 20% aller gynäkologischer Operationen eine der häufigsten gynäkologischen Operationen überhaupt (Robinson et Cardozo ,BJU Int 93:25-30,2004).
Auch hier werden in der Regel Netze eingebracht.


2.2 Netze in der Hernien Chirurgie
Die Prävalenz von Hernien beträgt ca. 5%, d.h. jeder 20. Einwohner Deutschlands hat eine Hernie! Hinzu kommen Narbenhernien die nach medianem Bauchschnitt in 15-20% beobachtet werden.
So werden in Deutschland jährlich mehr als 200.000 Hernienoperationen durchgeführt.
Bevorzugtes operatives Verfahren ist die Hernienversorgung mit alloplastischen Materialien/ Netzen. Hier gelten prinzipiell dieselben Überlegungen zu unerwünschten Fremdkörperreaktionen wie bei der Anwendung in der Harninkontinenz und Prolapschirurgie (T. Otto, Warnung vor der Verwendung alloplastischen Materials. Deutsches Ärzteblatt 106(34-35),A1654,2009).


3. Was ist neu?
eine individuelle Therapie in der Hernien-, Inkontinenz- und Prolapschirurgie ist von uns entwickelt worden . Durch autologe, d.h. vom Patienten stammende Blutplasma Beschichtung, wird die Fremdkörperreaktion handelsüblicher Netze optimiert, was eine verbesserte Einheilung und Akzeptanz gewährleistet. Hierzu können folgende Maßnahmen angeboten werden:


3.1 Individuelles Diagnose Verfahren:
An einer Gewebe- und Plasma Probe wird das geeignete Netz für den individuellen Patienten im Labor an einer Auswahl von handelsüblichen Netzen (Hernien Kit, Kontinenz Kit, Prolaps Kit) definiert.


3.2 Individuelles Therapie Verfahren:
Bei der Operationseinleitung wird dem Patienten Blut entnommen und im Operationssaal aufbereitet.
Während der Operation wird das geeignete Netz mit den vom Patienten stammenden Blutbestandteilen beschichtet
Die Operationstechnik wird durch Anwendung unserer Technik nicht geändert und die Operationszeit verlängert sich um maximal 5 Minuten.


3.3 Patientenselektion
Patienten, bei denen eine operative Indikation zur Hernien-, Inkontinenz- oder Prolaps Chirurgie gestellt wurde. Dies betrifft die am häufigsten praktizierten Eingriffe in der operativen Medizin!


4. Vorarbeiten
4.1 Messung interindividuelle Unterschiede im zellbiologischen Verhalten von Zellen und Gewebe
Auf der Basis von n=24 Patienten erfolgt eine Charakterisierung des Adhäsions- und Wachstumsverhaltens der verschiedenen Zelltypen jedes einzelnen Patienten gegen die verschiedenen alloplastischen Materialien. Gleiches erfolgt im Gewebeassay.
Ergebnis: kein interindividueller signifikanter Unterschied im Wachstums- und Adhäsionsverhalten der verschiedenen Kulturen im Beisein der Netze.


4.2 Vergleich von Primärkultur und Gewebekultur
Bei in der Primärkultur befindlichen Zellen von 24 Patienten sind Wachstum und Adhärenz signifikant der Zellen auf dem Boden des Zellkulturgefäßes größer für Fibroblasten > Myoblasten > Gefäßendothelzellen. Eine Adhärenz der Einzelzellen auf den Netzen wird für keinen Zelltyp beobachtet.

Die Gewebekultur zeigt hingegen Wachstum und Adhärenz aussprossender Zellen auf den Netzen sowie auf dem Boden der Zellkulturgefäße (Abb.1).

Resultat:                                
Einzelzellen fallen durch die Gitterstruktur  der Matrix und wachsen auf dem Boden der Zellkulturgefäße. Es besteht hingegen kein messbares Wachstum auf der Matrix!

Die Gewebekultur ist das geeignete Modell zur Prüfung alloplastischer Materialien und zudem näher an der „ist Situation“ ,da das Gewebe nicht artefiziell durch längere Kulturbedingungen verändert ist.


4.3 Einfluss  der autologen Beschichtung alloplastischer Materialien auf die Gewebeadhärenz
Vergleich nativer alloplastischer Materialien mit beschichteten alloplastischen Materialien auf der Basis der Gewebeassays von 24 Patienten. Zur Beschichtung werden autologe Bestandteile des jeweiligen Gewebespenders verwandt. Hierbei handelt es sich um
•    Serum
•    Plasma
Matrixbeschichtung: Die Matrix wird über Nacht mit Serum (50µl) oder Plasma (50µl)betropft.
Das An/Eintrocknen erfolgt unter sterilen Bedingungen in der Laminarflow.        
Ergebnisse:

1. Nicht beschichtete (native) alloplastische Materialien weisen nur für das Motifmesh eine Adhärenz zum Fremdmaterial auf. Auf dem Boden der Zellkulturgefäße findet sich hingegen erwartungsgemäß Wachstum und typische Adhärenz.

2. Serum verhindert eine Zelladhärenz auf allen Netzen. Die Zellen verlieren die Adhärenz und es kommt zur Kugelbildung der Zellen. Es zeigt sich ein negatives Zellwachstums. Auf dem Boden der Zellkulturgefäße findet sich hingegen erwartungsgemäß Wachstum und typische Adhärenz.

3. Plasma beschichtete Netze weisen eine signifikant vermehrte Adhärenz der verschiedenen Zelltypen in Verbindung mit einem vermehrten Zellwachstum auf nahezu allen Netzen auf. Hierbei ergibt sich im Hinblick auf Zell- Adhärenz  und Wachstum auf den alloplastischen, Plasma-beschichteten Materialien folgendes Ranking (Abb. 2-9).

Optimales Adhärenz- und Wachstumsverhalten auf der Matrix
•    Motifmesh      Fa Proxy
•    Dynamesh          Fa Dahlhausen
•    CiCat -               Fa Dahlhausen
•    Surgimesh      Fa Resorba
•    Ultrapro             Fa Ethicon
•    PDS Folie      Fa Ethicon
•    MersileneBand  Fa Ethicon
•    TVT Band      Fa Ethicon

deutlich vermindertes Adhärenz- und Wachstumsverhalten auf der Matrix

•    Vitamesh               Fa Proxy
•    Titanisiertes Netz  Fa PFM
•    Vicryl  Netz           Fa Ethicon

ohne Adhärenz und Wachstum auf der Matrix 1) bleiben:
•    Dualmesh    Fa. Gore
•    Mycromesh   Fa. Gore

1) Die Beobachtungen für Dualmesh und Mycromesh sind methodisch bedingt , da die gewählte Versuchsanordnung für Material mit Wasser abweisender Oberfläche nicht geeignet erscheint.

4.4 Vergleich von heterologer und autologer Plasmabeschichtung
Vergleich heterolog beschichteter alloplastischer Materialien (CiCat - Fa Dahlhausen)
mit autolog beschichteten alloplastischen Materialien(CiCat - Fa Dahlhausen) auf der Basis der Gewebeassays (Muskel, Fascie, Gefäßendothel) von 2 Patienten. Zur autologen Beschichtung wird Plasma des jeweiligen Gewebespenders verwandt. Zur heterologen Beschichtung wird Plasma aus 4 verschiedenen Chargen verwandt.      
Ergebnis:
Mit autologem Plasma beschichtete Netze weisen eine signifikant vermehrte und schnellere Adhärenz der verschiedenen Zelltypen ( Fibroblasten > Myoblasten > Gefäßendothelzellen)  in Verbindung mit einem vermehrten Zellwachstum auf allen Netzen auf.


4.5 Vergleich der Plasmabeschichtung durch Direktauftragung versus Antrocknung
Vergleich 2 verschiedener Beschichtungsverfahren auf der Basis der Gewebeassays von 2 Patienten. Zur Beschichtung wird autologes Plasma direkt/feucht aufgetragen und verglichen mit einer Matrixbeschichtung, die über Nacht mit Plasma (50µl) erfolgt.
Das An/Eintrocknen erfolgt unter sterilen Bedingungen in der Laminarflow.        
Ergebnis:
Beide Verfahren führen zu einer Adhärenz der verschiedenen Zelltypen (Fibroblasten > Myoblasten > Gefäßendothelzellen) und erscheinen damit prinzipiell geeignet. Dabei erfolgt die Zelladhärenz schneller für an/eingetrocknetes Plasma.


5. Tierexperimentelle Untersuchungen
Im gewählten Schafmodell als Großtiermodell werden pro Tier 6 unterschiedliche Netze implantiert. Die operative Technik ist der Situation beim Menschen vergleichbar.


5.1 Hypothese
Eine Beschichtung alloplastischer Materialien führt zu
•    weniger Fremdkörperreaktionen
•    geringerer Narbenbildung
•    geringerer entzündlicher Reaktion


5.2 Versuchsanordnung
Vergleich beschichteter mit unbeschichteten alloplastischen Materialien im Kurzzeit- wie Langzeitansatz. D.h. die Fremdmaterialien werden basierend auf jeweils einer Gruppe von 3 Tieren 3, 6, 9, 12 Monate nach Implantation auf die Zielkriterien geprüft.  Da den Tieren modifizierte wie unbeschichtete Netze implantiert werden, lässt sich der Unterschied intraindividuell an jedem Tier messen. Vierzehn weibliche Schafe (5 Monate alt) mit einem Gewicht von ca. 30 kg werden in die Studie eingeschlossen. Logistik, Transfer der Tiere vom Tierstall in den Operationssaal, prae- und postoperative Haltung sowie die Anästhesie erfolgen in der Experimentellen Chirurgie der Universität Szeged/Ungarn. Alle operativen Eingriffe erfolgen ausschließlich durch Mitglieder der Arbeitsgruppe. Alle Tiere werden durch eine Ohrmarke mit einer Nummer (1-12) versehen.


5.3 Verwandte Netze
Netztyp 1: Ethicon Ultrapro vs Ethicon Ultrapro+Gel+Plasma

Begründung: modernes Polyprpopylen Standardnetz mit großer Verbreitung sowohl in der Hernienchirurgie als auch im Beckenboden als Gynecare Prolift+M
Netztyp 2: TVT-O vs TVT-O+Gel+Plasma

Begründung: weit verbreitetes Prolenenetz, welches in der Kontinenz- wie Prolapschirurgie bei der Frau Anwendung findet.

Netztyp 3: Dynamesh PVDF vs Dynamesh PVDF +Gel+Plasma

Begründung: modernes Netz ohne nachweisbare morphologischer Veränderungen nach Implantation.
Beschichtung durch Direktauftragung. Die Netze werden für 15 Minuten in autologes Plasma gelegt. 15 ml Plasma resultiert aus 30 ml Vollblut, was den Tieren vor Narkoseeinleitung durch Venenpunktion entnommen wurde.


5.4 Anästhesie der Tiere:
Praemedikation erfolgt mit Vetranquil (1mg/kg) und Atropin (0.05mg/kg) gefolgt von einer Mischung aus Ketamin (10mg/kg) und Xylazin (0.15mg/kg). Nach Punktion der Jugularvene (22G Braun Kanüle) wird die Narkose eingeleitet und mit Propofol (3mg/kg/Std) aufrechterhalten.


5.5 Operativer Eingriff und Nachsorge:
Nach Desinfektion, sterilem Abdecken des Operationsbereiches erfolgt die Netzimplantation in den Beckenboden(Vaginaldach/Harnblase),die seitliche Bauchwand sowie intraperitoneal. Mögliche Entzündungsreaktionen werden durch Messung folgender Laborparameter vor der Netzimplantion für jedes Tier erfasst:
•    hs-CRP
•    Fibrinogen
•    Diff.blutbild
•    Immunglobuline
•    TNF alpha
•    Interleukin 10.
Ein Tier wird mit jeweils demselben Netztyp (jeweils beschichtet und unbeschichtet) versehen. Die Netzgröße beträgt 4.0 x 4.0 cm. Das operative Vorgehen entspricht dem Einbringen von alloplastischen Materialien zur Hernien-, Prolaps- und Kontinenzchirurgie beim Menschen. Jedes Netz wird nach Implantation fotodokumentiert. Bauchwand und Haut werden separat und fortlaufend mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen. Für jedes Tier wird eine Operationsskizze angefertigt mit Angaben zum Netztyp und der Netzlokalisation. Bis zum vierten postoperativen Tag wird jedes Tier zweimal täglich veterinärmedizinisch untersucht. Für den Gesamtzeitraum ist die kontinuierliche veterinärmedizinische Betreuung gewährleistet. Die Nachuntersuchungen erfolgen allesamt durch erfahrene Veterinärärzte der Experimentellen Chirurgie der Universität Szeged/Ungarn.


5.6 Explantation:
Nach den vorgegebenen Zeitintervallen erfolgt unter denselben Anästhesie- wie Operationsbedingungen die Explantation der Netze in terminaler Narkose. Zur Beurteilung der durch die Netze verursachten Gewebsreaktion erfolgt eine en bloc Resektion des Fremdmaterials mitsamt des umgebenden Gewebes (2.0 cm umgebender Gewebemantel). Zuvor erfolgt eine Fotodokumentation. Dem Fremdmaterial benachbarte Organe werden reseziert und gesondert asserviert. Auffällige Umgebungsreaktionen werden fotodokumentiert, schriftlich dokumentiert und asserviert. Die Asservierung der Proben erfolgt zu 2/3 in Formalin , zu 1/3 in Flüssigstickstoff.
Mögliche Entzündungsreaktionen werden durch Messung folgender Laborparameter vor der Implantatentnahme für jedes Tier erfasst:
•    hs-CRP
•    Fibrinogen
•    Diff.blutbild
•    Immunglobuline
•    TNF alpha
•    Interleukin 10.


5.7 Fallzahlkalkulation
Ein Tier ist Träger mehrerer Implantate (n=6, jeweils beschichtet versus unbeschichtet), die im Beckenboden, dem Peritoneum und der Bauchwand implantiert werden.  Dadurch vermindert sich die Gesamtzahl der benötigten Tiere auf n=12 und ermöglicht die Messung an 36 autolog modifizierten im Vergleich zu 36 unbeschichteten Netzen.


5.8 Zielgröße/Messparameter
Immunhistochemische Charakterisierung der Fremdkörperreaktion
Messung der Narbenbildung
Messung inflammatorischer Reaktionen

5.9 Auslandsbezug
Das Projekt ist international ausgerichtet. Übergeordnetes Netzwerk ist die International Tissue Engineering Research Association, die über nicht kommerzielle, rein wissenschaftlich begründete Netzwerkstrukturen die Kontakte zu wissenschaftlichen Einrichtungen und klein- bis mittelständigen Unternehmen der High Tech Branche herstellt. Sämtliche am Projekt beteiligten Partner kennen einander und verfügen über bereits bestehende excellente wissenschaftliche Kooperationen untereinander.


5.10 Genehmigung durch die Ethik-Kommission
Die Tierversuche unterliegen europäischem Recht und sind gemäß europäischem wie Landesrecht durch die lokale Ethikkommission der Universität Szeged genehmigt. Für die Zellkulturexperimente auf der Basis humaner Zellen liegt eine Einverständniserklärung der Patienten vor. Ein gesondertes Ethikvotum ist lt. Vorsitzenden der Ethikkommission der Universität Essen nicht erforderlich.

5.11 Ergebnisse
Im Allgemeinen haben die Blutplasma-beschichteten Netze zu keinen Nebenwirkungen geführt. Nur in einem einzigen Fall ist nach Implantation von Blutplasma-beschichtetem Ultrapro-Netz ein sogenannter Platzbauch diagnostiziert worden. In diesem Fall ist  in einer Folgeoperation die Bauchwand erneut zugenäht worden.


Tabelle 1:

POP: Postoperativ

 

Insgesamt hat die Plamabeschichtung keinen negativen Einfluss auf das operative Vorgehen und den allgemeinen Heilungsverlauf (Tabelle 1).

Die Plasma beschichteten Netze haben eine signifikant geringere Fremdkörperreaktion. Dies trifft im Besonderen für PVDF und UltraPro Netze zu (Tabelle 2).

Tabelle 2:

		3 Monate		6 Monate
Netz	n	Nativ	Plasma	Nativ	Plasma
TVT	12	35 mcm	33 mcm	32 mcm	30 mcm
UltraPro	12	25 mcm	20 mcm	24 mcm	19 mcm
PVDF	12	20 mcm	16 mcm	21 mcm	17 mcm

mcm: Mikrometer

Die mittels Gewebekulturassay getroffene Vorhersage, welches Netz die beste Einheilung aufweist, hat sich bei allen Netzen (36/36)  im Tierversuch bestätigt.

Die Beschichtung des alloplastischen Materials mit Plasma führt für die drei untersuchten Netzmaterialien zu einer deutlich reduzierten Fremdkörperreaktion in den Schafen. Dies ist sowohl nach 3 als auch nach 6 und aktuell 12 Monaten bestätigt worden (Abb.10-15).


6. Zusammenfassung
Im Labor ist ein Testverfahren erfunden worden, das die ungestörte Einheilung von Netzen mit hoher Genauigkeit vorhersagt. In einem zweiten Verfahren ist durch die Aufbringung von körpereigenen Blutbestandteilen auf die Netze die Gewebeverträglichkeit, gemessen an der Muskelgewebeanhaftung, für alle Netze verbessert worden. In einem Tierversuch sind die Laborverfahren an Schafen getestet worden. Folgende Resultate sind erhoben worden:
1. Die Fremdkörperreaktion kann sicher vorhergesagt werden. Praktisch kann das Laborverfahren Netze mit guter und schlechter Einheilung unterscheiden.
2. Die gewählte Blutplasmabeschichtung der Netze führt in allen Fällen zu einer geringeren Fremdkörperreaktion und kann als neues Behandlungsverfahren genutzt werden.
3. Der Nutzen des Verfahrens ist unabhängig vom Ort der Implantation der Netze. Dadurch hat das neue Behandlungsverfahren eine prinzipiell weite Verbreitung in der Hernien-, Kontinenz-, und Prolapschirurgie.


7. Ausblick
Am 11.2.2011 ist das Verfahren dem Deutschen Patentamt zur Anmeldung eingereicht worden. Aus unserer Sicht hat das Verfahren große Chancen auf eine weite Verbreitung in der operativen Medizin und trägt nachhaltig zum Wohle der Patienten bei.


8. juristischer Hintergrund
Die Anwendung des Verfahrens der autologen Blutplasmabeschichtung unterliegt dem Arzneimittelgesetz (AMG), dem Medizinproduktegesetz und dem Transfusionsgesetz. Bei unserem Verfahren wird körpereigenes Blut eines individuellen Patienten während einer Operation gewonnen; im Operationssaal aufbereitet und wieder appliziert durch Aufbringen auf das einzupflanzende Netz.
Dabei gelten folgende juristischen Vorgaben:
1.    Das Blutabnahme- und Aufbereitungssystem ist ein Medizinprodukt und unterliegt § 3 Medizinproduktegesetz (MPG).
2.    Bei dem hergestellten Blutplasma handelt es sich um ein Arzneimittel, das§2 Abs. 1 Nr.1 Arzneimittelgesetz (AMG) unterliegt.
3.    Die Blutentnahme unterliegt dem Transfusionsgesetz (TFG). Nach TFG müssen ein Transfusionsverantwortlicher sowie ein Transfusionsbeauftragter pro Behandlungseinheit/Klinik bestellt werden.
4.    Das aufbereitete Blutprodukt unterliegt ferner §4 AMG. Da das Blut durch einen Arzt zum Zwecke der persönlichen Anwendung bei einem bestimmten Patienten hergestellt wird, entfällt die Herstellungserlaubnis nach §13 AMG.
5.    Es besteht Anzeigepflicht gemäß §67 AMG.
6.    Da eine Herstellungserlaubnis nach § 13AMG entfällt, ist die Qualitätssicherung gemäß §1a PharmaBetrV ebenfalls nicht anzuwenden.


9. Literatur
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FDA Public health notification: serious complications associated with transvaginal placement of surgical mesh in repair of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence.2008; www.fda.gov/cdrh/safety/102008-surgicalmesh.html
Hinman F : Atlas urologischer Operationen im Kindes- und Erwachsenenalter: Kolposuspension 2007: 382-386.
Marthol H : Weibliche sexuelle Funktionsstörungen: Klassifikation, Diagnose und Therapie. Fortschr Neurol Psychiat 2004; 72: 121-135.
Norton P, Brubaker L: Urinary incontinence in women. Lancet 2006; 367: 576-581.
Pingerra GM: Assessment of pelvic neuropathy in female stress urinary incontinence. J Urol 2006; 175 (4):344.
Salonia A: Women's sexual dysfunction: a review of the surgical landscape. Eur Urol 2006; 50: 44-52.
Starkman J: Voiding dysfunction following explantation of synthetic mid urethral slings due to tape erosion. J Urol 2006; 175 (4): 1181.
Stoffel JT: Urinary incontinence after stress incontinence surgery: a risk factor for depression. Urology2009;73:41-46.
S. Nadalin, T. Otto et al.
Laparascopic inguinal hernia repair as potential complicative factor in kidney transplantation.
Transplantation 79(12):1767-1768,2005.
T.Otto, C.Eimer, H.Gerullis, J.W.Bagner, K.Schwartmann, G.Heusch
Repair of iatrogenic sphincter damage and urinary incontinence by muscle derived cells.
AUA News Vol.12,Issue12,9-10,2007.
T.Otto, K.Bornemeyer, J.W.Bagner, A.G.ElBaz, M.M.Wishahi, W.Otto
Operative Therapie der weiblichen Harninkontinenz unter Berücksichtigung sexualitätsrelevanter Strukturen
Akt.Urol.38:33-37,2007.
T.Otto
Warnung vor der Verwendung alloplastischen Materials
Deutsches Ärzteblatt 106(34-35),A1654,2009.

 

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